唐高宗显庆二年(公元657年)闰正月,下令右屯卫将军苏定方为伊丽道行军总管,又一次讨伐贺鲁。大军出金山北面,先攻击处木昆部落,击破,俟斤嫩独禄带领1万多帐归降,定方安抚他们。然后征用他们1000名骑兵和回纥兵1万人,进军到曳咥河。贺鲁率领十姓兵10万人来迎战,定方率领回纥和汉兵1万多人攻击他们,他们轻视定方兵少,四面包围,定方命令步军占据高处,集中长矛朝外,自己率领汉人骑兵在北原列阵。贺鲁先攻击步军,三次冲击不能攻进去,定方乘势出击,激战30里,杀了几万人,敌大败而逃。第二天定方整军再进,于是胡禄屋等,五弩失毕带领全部人马投降。贺鲁单独和处木昆屈律啜等几百名骑往西逃走。定方命令副将萧嗣业、回纥婆润率领各种民族兵往邪罗斯川北面追及,定方和雅相带领新投降的兵断后。正巧下大雪,部下请求稍稍休息,定方说:“贼依仗下雪,才停下来休息,是说我不能前进,如果让他们远逃,就抓不到了。”于是率兵进到双河,与弥射、步真会合,距离贺鲁的地方100里,下令列阵前进,进逼金牙山。出击大破贺鲁手下几万人,贺鲁逃往石国,萧嗣业抓获贺鲁而回。自此,唐朝州县一直到达西海。
显庆四年(公元659年)十一月,贺鲁部思结阙俟斤都曼起先镇守诸胡,这时率领他的部下和疏勒、朱俱般、葱岭三国再次叛乱。高宗下令定方为安抚大使,带领军队去讨伐。到达叶叶河时,都曼保守马头川。于是选精兵1万人,骑兵3000奔袭,一日一夜行军300里,第二天早晨到达离城40里的地方,都曼大吃一惊,率兵在城门之外迎战,失败,逃到马保城,定方带兵进攻,都曼没有办法只好开门投降。于是葱岭以西地方平定。
显庆五年(公元660年)三月,任命苏定方为熊津道大总管,率师讨伐百济。定方从城山渡海到熊津江口,敌人沿江边驻扎军队,定方从东岸登陆,再登山列阵,同他们大战,百济兵被击败,死了几千人,定方军队乘湖水往上游进发,船头船尾相衔接,定方率领步骑兵列阵,水陆并进,直逼真都城。百济兵倾国而来,激战,打败了百济兵,杀了几万人,乘胜攻入外城,百济王义慈和太子隆往北逃走。定方进一步围攻内城,义慈的儿子泰自立为王,率领人马固守。义慈的孙子文思说:“王和太子出走,而叔叔怎么能擅自为王? 如果王师回来,我们父子怎么能保全?”于是带领左右从城墙上吊下来,许多人跟着他,泰制止不了。定方派士兵登城,树立唐朝旗帜,于是泰开门乞求保全性命,他的将领祢植和义慈投降,隆和诸城表示投降,百济平定,俘虏义慈、隆、泰等回到东都。